by Stephanie Seneff
January 28, 2010.
Original Article: https://people.csail.mit.edu/seneff/statins_muscle_damage_heart_failure.html
1. Introducción
El consumo de estatinas no ha dejado de aumentar en las últimas décadas, debido a la creencia generalizada de que la reducción del colesterol es un paso importante en la prevención de las cardiopatías. Es innegable que las estatinas son eficaces: pueden reducir los niveles séricos de colesterol de más de 300 db/ml a valores dentro de los límites normales en cuestión de semanas. Para una persona que ya tiene niveles normales de colesterol, las estatinas pueden reducir su colesterol a niveles que no se ven en la naturaleza. También se ha demostrado que las estatinas reducen el riesgo relativo de infarto de miocardio en hombres de 50 años hasta en un 30%, pero, dado que los infartos son relativamente raros en este segmento de la población, la reducción del riesgo absoluto es sólo del orden del 2%, algo que a menudo pasa desapercibido para la persona tratada.
Todos los fármacos tienen efectos secundarios potenciales, y con cualquier fármaco es cuestión de sopesar los factores de riesgo/beneficio para decidir si el fármaco está justificado. Las estatinas tienen efectos secundarios muy diversos, como trastornos cognitivos y de la memoria, disminución de la libido, dolor muscular y debilidad. Los fabricantes afirman que la incidencia de efectos secundarios es relativamente escasa, pero a menudo éstos no aparecen hasta pasados varios meses o incluso años de tratamiento. En muchos de estos casos, puede que no sea obvio que la estatina sea la causa del problema. Esto es especialmente cierto porque estos efectos secundarios pueden atribuirse fácilmente al aumento de la edad. De hecho, como mostraré más adelante, los efectos secundarios de las estatinas pueden interpretarse mejor como una aceleración del proceso de envejecimiento.
En mi opinión, las estatinas nunca merecen el riesgo de sus efectos secundarios. El colesterol es un nutriente vital, sin el cual las células de los mamíferos no pueden sobrevivir, y me resulta inconcebible que paralizar la capacidad del organismo para sintetizar colesterol pueda ser alguna vez una buena idea. En un excelente y muy informativo artículo de revisión publicado en 2009, Wainwright et al. [43] desarrollaron un sólido argumento de que los medicamentos con estatinas, al agotar el colesterol, conducen a una desestabilización de las membranas celulares "de la cabeza a los pies". Este problema, a su vez, aumenta el riesgo de padecer una larga lista de afecciones y enfermedades graves, como diabetes, esclerosis múltiple, problemas cognitivos, ictus hemorrágico, cáncer e incluso ELA (esclerosis lateral amiotrófica, también conocida comúnmente como enfermedad de Lou Gehrig). Sus argumentos están respaldados por referencias a 85 publicaciones en revistas revisadas por expertos. En ensayos anteriores he argumentado que las estatinas pueden aumentar el riesgo de padecer Alzheimer, así como sepsis, cáncer e insuficiencia cardiaca.
Los efectos secundarios más frecuentes del tratamiento con estatinas son el dolor y la debilidad muscular. Si no se controlan, estos síntomas pueden evolucionar a rabdomiólisis (daño muscular grave) e insuficiencia renal. La debilidad muscular en los pulmones puede provocar dificultades respiratorias; en el corazón, insuficiencia cardiaca. Los médicos aseguran a los consumidores de estatinas que pueden interrumpir el tratamiento si las enzimas hepáticas y musculares aumentan demasiado. En la práctica, sin embargo, es posible sufrir daños musculares irreversibles (el problema no desaparece tras suspender el tratamiento con estatinas), y esto puede ocurrir incluso cuando los niveles de enzimas no superan el rango normal.
Este ensayo desarrollará un argumento de por qué, con el tiempo, un consumidor de estatinas puede debilitarse cada vez más, en algunos casos hasta el punto de sufrir una discapacidad importante. Un mensaje clave es que los músculos se ven obligados a canibalizarse para adquirir suficiente energía. Pero otro factor es el daño oxidativo del tejido muscular, con la consiguiente desintegración de las paredes celulares. Esto es cierto no sólo para los músculos esqueléticos, sino también para los músculos respiratorios que controlan la respiración y el músculo cardíaco. Con el abuso continuado, las células musculares se desintegran, y los restos viajan por el torrente sanguíneo hasta los riñones, lo que puede provocar insuficiencia renal.
El resto de este ensayo se desarrollará como sigue. En la siguiente sección, explicaré cómo funcionan los fármacos con estatinas, que también mostrarán por qué interfieren en la síntesis no sólo del colesterol, sino también de otras sustancias biológicas esenciales implicadas en el metabolismo celular. La siguiente sección presentará pruebas de que las estatinas dañan las células musculares. Las secciones 4 y 5 describen las vías bioquímicas implicadas en garantizar que los músculos tengan suficiente energía para efectuar el movimiento, especialmente durante situaciones de estrés como el ejercicio extremo. En la sección 6 se describe la rabdomiólisis, causada por el ejercicio extremo, pero también por las estatinas, y el consiguiente riesgo de insuficiencia renal. La sección 7 describe el papel que desempeña la mioglobina, una proteína clave que se encuentra en las células musculares, en el proceso de la enfermedad. Tras una sección en la que se explica cómo el colesterol protege las membranas celulares del daño oxidativo, las cuatro secciones siguientes (secciones 9-12) se dedicarán a las repercusiones del daño causado por las estatinas en los músculos, el corazón, los pulmones y el páncreas, respectivamente. Por último, la sección de conclusiones resumirá el ensayo y dará pistas sobre mi próximo ensayo sobre la ELA, una enfermedad neurodegenerativa físicamente incapacitante que no se debe al daño muscular per se, sino al daño de las motoneuronas de la médula espinal que transmiten señales del cerebro a los músculos esqueléticos.
2. El mecanismo biológico de las estatinas
¿Por qué las estatinas provocan tantos efectos secundarios? Para responder a esta pregunta es necesario explicar todas las funciones cruciales que desempeña el colesterol en el mantenimiento de la integridad y el funcionamiento de las células del organismo. Sin embargo, las estatinas no sólo interfieren en la síntesis del colesterol, sino también en la de una enzima, la coenzima Q10, que desempeña un papel fundamental en el metabolismo energético de todas las células. Una deficiencia tanto de colesterol como de coenzima Q10, con el tiempo, conduce a una enorme lista de posibles problemas de salud. La respuesta exacta de cada persona depende de su composición genética: ante una deficiencia, el organismo decidirá sacrificar ciertos tipos de células para proteger otros. Así, una persona puede desarrollar Alzheimer porque se sacrifican las neuronas del cerebro, mientras que otra sucumbe a la insuficiencia cardiaca o a la rabdomiólisis (desgaste del músculo esquelético).
Las estatinas suprimen un primer paso crítico en la vía biológica de múltiples pasos que conduce a la síntesis del colesterol. Esta es la razón por la que las estatinas son capaces de reducir drásticamente los niveles de colesterol en el suero sanguíneo. Concretamente, las estatinas interfieren en la producción de la enzima HMG-Coenzima A Reductasa, que cataliza la producción de mevalonato a partir de su precursor, la HMG-Coenzima A. Vías del mevalonatoVarias etapas más producen colesterol a partir del mevalonato. El mevalonato es también el precursor de un gran número de otras moléculas biológicamente activas que son importantes para el correcto funcionamiento celular. Entre ellas se encuentran los antioxidantes, la coenzima Q10 y los dolicoles, como se muestra en la figura de abajo.
El llamado colesterol "malo", LDL, transporta el colesterol, las grasas y los antioxidantes desde el hígado a todas las células del cuerpo. Todas las células necesitan grasas y colesterol para mantener unas membranas sanas, no sólo en la pared celular externa, sino también en las membranas que recubren el núcleo, las mitocondrias (unidades productoras de energía) y los lisosomas (el sistema digestivo de la célula). Los antioxidantes son fundamentales para neutralizar los efectos nocivos de la exposición al oxígeno, siempre un problema cuando la energía se genera en las mitocondrias a través de una reacción química entre las fuentes de alimentos y el oxígeno.
En un estudio doble ciego controlado con placebo [18], se ha demostrado que las estatinas pueden reducir los niveles séricos de coenzima Q10 hasta en un 40%. La coenzima Q10 no sólo es un potente antioxidante, sino que también desempeña un papel crucial en el proceso que descompone la glucosa en presencia de oxígeno para producir dióxido de carbono y agua. Esta vía metabólica, que consiste esencialmente en quemar glucosa como combustible, tiene lugar en la mitocondria a través del conocido ciclo del ácido cítrico o ciclo de Kreb. La energía que se libera a través de este proceso se empaqueta en forma de ATP (trifosfato de adenosina), la moneda que todas las células utilizan para almacenar sus reservas de energía.
Los dolicoles desempeñan un papel especial para los lisosomas [20]. Los lisosomas son "habitaciones" amuralladas que contienen enzimas digestivas para descomponer los desechos de las partes dañadas de la célula para que puedan reciclarse en materiales útiles. Los lisosomas deben mantener un entorno interno altamente ácido para que las enzimas digestivas funcionen correctamente. Los dolicoles se encargan de bombear iones de hidrógeno a los lisosomas para mantenerlos altamente ácidos.
Una última forma en que las estatinas pueden dañar las células es a través de su mecanismo de entrada. Las estatinas pertenecen a una clase de fármacos llamados "anfifílicos" [2] que consiguen atravesar la pared celular a pesar de ser relativamente grandes. Actúan como un jabón disolviendo esencialmente una sección de la membrana celular. Esto deja tras de sí un agujero en la pared, que necesita ser parcheado, así como restos que deben ser limpiados y reciclados por los lisosomas. Para parchear el agujero se necesitan nuevas fuentes tanto de grasas como de colesterol, que proceden de las partículas LDL, cuyo suministro se ve muy reducido debido al fármaco estatina. Así pues, con el tiempo, a la célula le resulta cada vez más difícil reparar todos los agujeros introducidos por las moléculas de estatinas. A medida que la pared celular se vuelve más permeable debido a la exposición previa a un fármaco anfifílico, la cantidad de fármaco que entra con éxito en la célula aumenta constantemente con el tiempo, dando lugar a concentraciones internas del fármaco cada vez mayores.
3. Estatinas, dolor y debilidad muscular y rabdomiólisis
Las células musculares tienen enormes necesidades energéticas, especialmente si la persona se ha sometido a un régimen de ejercicio como parte de su programa de tratamiento. El corazón, en particular, nunca descansa. Tiene que seguir latiendo 24x7 a un ritmo de al menos una vez por segundo. De ahí que el corazón dependa especialmente de la coenzima Q10 para reponer el ATP que consume cada vez que se contrae y empuja la sangre de una cámara a otra y fuera de la aorta.
La industria farmacéutica admite de buen grado que el tratamiento con estatinas puede causar dolor muscular y/o debilidad muscular en algunos casos, pero afirma que la incidencia de estos efectos secundarios es pequeña, del orden del 2%. Sin embargo, los estudios observacionales han demostrado que al menos entre el 10% y el 15% de los consumidores de estatinas se quejan de dolor muscular [6][40]. Sin embargo, es probable que el número real de personas que experimentan dolor o debilidad sea mucho mayor, ya que muchas desconocen que se trata de un posible efecto secundario. Además, a veces hacen falta varios años de daño acumulado por las estatinas antes de que los síntomas se vuelvan intolerables. A menudo, la gente está dispuesta a creer que sus dolores y su debilitamiento general se deben simplemente a la edad.
La reacción de la comunidad en general a un artículo relativamente benigno publicado por WebMD sobre el dolor muscular sugiere que el problema es mucho peor de lo que generalmente se reconoce. Más de 200 comentarios, a menudo extensos, describen muchas historias muy tristes; con frecuencia, el médico también estaba mal informado y negaba que el dolor pudiera deberse al medicamento con estatinas. En este artículo del New York Times se describe un caso. Una mujer de Kansas llevaba años tomando estatinas para reducir el colesterol. Durante ese mismo periodo de tiempo, experimentó un dolor muscular crónico que ni ella ni su médico atribuyeron al tratamiento con estatinas. Incluso le llevó a una operación inútil de hombro. Con el tiempo, su problema se convirtió en lesiones cutáneas causadas por una reacción a los subproductos proteínicos tóxicos liberados por la desintegración de sus músculos. Se le administró un antifúngico para tratar las lesiones cutáneas, otro diagnóstico erróneo. Pero el antifúngico interactuó con las estatinas [25] para aumentar aún más la gravedad de sus trastornos musculares. Tres meses después, apenas podía mantenerse en pie y sus músculos pulmonares estaban tan débiles que no podía respirar. Murió poco después.
La rabdomiólisis es una afección en la que los músculos se desintegran rápidamente debido a una lesión, a menudo, por ejemplo, un traumatismo físico tras un accidente. Pero la rabdomiólisis es también un efecto secundario poco frecuente de las estatinas, esencialmente cuando el dolor y la debilidad muscular son extremos. Algunas personas reaccionan inmediatamente al tratamiento con estatinas con rabdomiólisis grave, y a menudo es mortal, debido a la insuficiencia renal aguda (IRA). La mioglobina se desprende de las células musculares en grandes cantidades y sobrecarga los riñones, provocando su parada total. Por lo tanto, iniciar un tratamiento con estatinas es un poco como jugar a la ruleta rusa; incluso se conoce un caso en el que una sola dosis de estatinas provocó rabdomiólisis [21]. Una de las estatinas, Baycol, se retiró bruscamente del mercado en 2001, después de que 31 personas murieran por rabdomiólisis subsiguiente.
4. Cómo mantienen los músculos su suministro de energía
En esta sección y en la siguiente describiré las vías metabólicas que intervienen para garantizar que las células musculares dispongan de energía suficiente para contraerse. Cuando el oxígeno está disponible, y cuando se puede aprovechar de forma segura, el músculo puede descomponer las fuentes de alimento en dióxido de carbono y agua, consumiendo el oxígeno. Pero el oxígeno, aunque da vida, también es una sustancia muy peligrosa, y si el proceso no se orquesta exactamente según el plan, puede haber muchos daños colaterales debidos a las sustancias equivocadas que reaccionan con el oxígeno. Como se verá más adelante, la mioglobina, que se encarga de amortiguar el oxígeno y transportarlo desde la pared celular hasta las mitocondrias, absorbe gran parte de los daños colaterales.Este proceso metabólico aeróbico se denomina respiración y tiene lugar en el interior de unos orgánulos especiales llamados mitocondrias, cuya única responsabilidad es digerir los alimentos y generar energía para la célula.
Cuando el oxígeno escasea, o si las mitocondrias son disfuncionales, la célula dispone de vías alternativas para generar energía (por ejemplo, la fermentación), que tienen lugar, en ausencia de oxígeno, en el compartimento principal de la célula, denominado citoplasma. Estos procesos requieren intercambios de nutrientes entre los músculos y el hígado, y necesitan la ayuda de enzimas especiales que luego aparecen en el torrente sanguíneo. Son las mismas enzimas cuyas concentraciones se controlan para detectar si un medicamento con estatinas puede haber dañado los músculos.
Si no se siente obligado a conocer los detalles del funcionamiento de todos estos procesos, puede saltarse esta sección y la sección 5 y, creo, seguir el resto de la historia.
Para explicar cómo dañan las estatinas a los músculos, primero tendré que explicar cómo gestionan los músculos sus necesidades energéticas. Los músculos necesitan una cantidad significativa de energía para contraerse, y obtienen la mayor parte de esta energía descomponiendo los ácidos grasos y la glucosa obtenidos originalmente de fuentes alimentarias. Como todas las células eucariotas (células con núcleo), las células musculares son capaces de generar una gran cantidad de energía a través de procesos aeróbicos (que requieren oxígeno) que se encuentran en unas subregiones especiales de la célula llamadas mitocondrias. Este proceso metabólico aeróbico es muy eficaz y genera hasta 30 unidades de ATP (trifosfato de adenosina) por cada molécula de glucosa. El ATP puede considerarse como una moneda energética, ya que puede descomponerse fácilmente en AMP (monofosfato de adenosina), liberando la energía almacenada en el proceso, que luego alimentará la contracción celular.
Por desgracia, el proceso de metabolización de los alimentos para obtener energía es bastante complejo. He encontrado dos imágenes que representan el metabolismo de los alimentos de forma complementaria: una (arriba, a la derecha) muestra las reacciones químicas y la otra (abajo, a la izquierda) esquematiza las regiones de la célula implicadas. Utilizan una nomenclatura ligeramente diferente, pero intentaré relacionarlas cuando sea necesario. Cuando la glucosa entra por primera vez en la célula (a través de la insulina), se convierte en piruvato (también llamado ácido pirúvico) en el citoplasma de la célula (el compartimento principal de la célula). Este proceso libera una pequeña cantidad de ATP, pero no requiere oxígeno, lo que lo hace útil cuando éste escasea. El piruvato también puede descomponerse en lactato (también llamado ácido láctico) (fermentación, oxígeno ausente en la figura inferior) en el citoplasma, sin necesidad de oxígeno, lo que se denomina metabolismo anaeróbico, para liberar energía adicional. Esta vía es importante para las células musculares en condiciones de ejercicio extremo, cuando se agotan las reservas de oxígeno.
Para generar una cantidad mucho mayor de ATP se requiere la ayuda de las mitocondrias (el gran objeto ovalado de color púrpura de la figura), e implica un proceso bien conocido al que se hace referencia de múltiples formas: como cadena respiratoria celular o cadena de transporte de electrones, ciclo del ácido tricarboxílico (TCA) o ciclo de Krebs (ciclo TCA, oxígeno presente en la figura de abajo; ciclo de Krebs, metabolismo aeróbico en la figura superior). El proceso es complicado, porque las moléculas de oxígeno (O2) tienen que separarse y, durante las etapas intermedias, hay peligrosos radicales libres (átomos de oxígeno individuales con carga negativa que aún no se han combinado completamente con el hidrógeno (H+) para formar la molécula muy estable agua (H2O)). Estos radicales libres son muy reactivos. Los antioxidantes son compuestos capaces de absorberlos y neutralizarlos. Dos antioxidantes muy importantes que desempeñan un papel fundamental en la cadena de transporte de electrones son la coenzima Q10 (también conocida como ubiquinona) y el citocromo c.
La figura pequeña de la arriba muestra un esquema de una mitocondria, y la figura más grande de abajo muestra una explicación más detallada del proceso de la cadena de transporte de electrones que tiene lugar a lo largo de la pared que encierra la mitocondria, generando en el proceso un gran porcentaje de las necesidades energéticas de la célula. La cadena de transporte de electrones inyecta protones (H+) en el espacio intermembrana, creando esencialmente una batería (diferencial de carga a través de la membrana) que puede completar el proceso de convertir (gastado) AMP de nuevo en ATP como fuente de energía renovada. Si el suministro de coenzima Q10 (también conocida como "ubiquinona", la "Q" de la figura) es insuficiente, la cadena de transporte de electrones no funcionará con la misma eficacia. Los iones de hidrógeno se filtrarán de nuevo a la mitocondria a través de un proceso pasivo, requiriendo un gasto mucho mayor de energía para expulsarlos de nuevo [20]. La carga de la pila se reducirá, y habrá una disminución en la cantidad de ATP que se puede generar. El efecto neto será muy similar al efecto de la insuficiencia de oxígeno, con respecto a la energía generada. Sin embargo, será mucho más perjudicial porque, en lugar de estar ausente, el oxígeno está presente pero sólo se convierte parcialmente en agua (2H+ + 1/2 O2 -> H2O a la derecha de la figura), ya que la cadena de acontecimientos se detiene en la posición "Q". Varios iones cargados altamente tóxicos que contienen oxígeno, como -OH, H2O2 (peróxido de hidrógeno) y *OH, persistirán y causarán estragos en la célula muscular, como se verá más adelante.
Hay una serie de trastornos genéticos raros que implican mutaciones en genes que codifican enzimas que operan dentro de la cadena de transporte de electrones [23][32]. Especialmente relevantes para nuestra historia son las enzimas del complejo I, porque la coenzima Q10 es una de ellas. Un interesante estudio de caso involucró a dos hermanas [23], ambas con una mutación genética que conducía a un defecto identificado como asociado con el complejo NADH-Coenzima Q10. Como era de prever, sufrían una disminución sustancial de las tasas de metabolismo respiratorio (el proceso comentado anteriormente). También estaban extremadamente débiles y presentaban una marcada intolerancia al ejercicio. Cuando hacían ejercicio, sus niveles de lactato y piruvato aumentaban bruscamente en la sangre, una indicación de que dependían de la fermentación anaeróbica en el citoplasma en lugar del metabolismo aeróbico en las mitocondrias para satisfacer sus necesidades energéticas.
5. Gestión de las necesidades energéticas durante el ejercicio extremo
Cuando una persona sana realiza un ejercicio extremo, como correr 500 metros lisos, los músculos se enfrentan al reto de obtener suficiente ATP para satisfacer sus necesidades energéticas. Tanto el oxígeno como la glucosa pueden agotarse. Para compensar estas deficiencias, las células musculares han ideado un complejo conjunto de estrategias que actúan en el citoplasma y no en las mitocondrias. En ellas intervienen una serie de enzimas que volverán a aparecer más adelante en nuestra historia, ya que son las enzimas que se controlan para determinar si los fármacos con estatinas están dañando los músculos y/o el hígado.
Como ya ha visto, una opción es generar ácido láctico anaeróbicamente (sin consumir oxígeno), pero esto sigue proporcionando sólo 1/6 de ATP que el proceso aeróbico que tiene lugar en las mitocondrias. El proceso de generación de energía a partir del ATP se desarrolla en dos etapas: El ATP se convierte primero en ADP (difosfato de adenosina) y finalmente en AMP (monofosfato de adenosina). Cuando se acumulan cantidades excesivas de AMP en la célula muscular, se induce a la célula a absorber glucosa adicional, lo que pronto agotará el suministro (de glucosa) en la sangre a menos que el hígado pueda regenerar más de manera eficiente. El ADP puede convertirse de nuevo en ATP con la ayuda de una enzima, la creatina quinasa. Además, la conversión del piruvato (generado anaeróbicamente a partir de la glucosa) en lactato requiere la ayuda de otra enzima, la lactato deshidrogenasa. El lactato se acumula cuando el oxígeno es insuficiente y se libera al torrente sanguíneo. Afortunadamente, el corazón es capaz de utilizar el lactato como fuente alternativa de combustible [9], lo que adquiere especial importancia en momentos de ejercicio extremo.
Para que el hígado genere más glucosa, necesita un sustrato. A corto plazo, los músculos pueden suministrar este sustrato, pero requiere autocanibalización. Durante breves periodos de inanición, las células musculares humanas se adaptan rápidamente descomponiendo las proteínas musculares y convirtiéndolas en un aminoácido básico, la alanina [34]. Los músculos recurren entonces a un mecanismo novedoso que implica un sistema de intercambio con el hígado, el llamado ciclo glucosa-alanina. La alanina, derivada de la proteína muscular, se libera en la sangre y se envía al hígado para ser utilizada en la generación de energía, como se muestra en la figura adjunta. A continuación, el hígado puede generar más glucosa a partir de la alanina mediante la gluconeogénesis, al tiempo que exporta el producto de desecho, la urea, a los riñones para su excreción. Esto también permite que el hígado regenere algo de ATP para ayudar a satisfacer sus propias necesidades energéticas, que son muy grandes durante estas condiciones de estrés. La glucosa se envía a través del torrente sanguíneo a la célula muscular, que la absorbe con avidez para generar más ATP para sí misma. El procesamiento anaeróbico de la glucosa produce piruvato, que también puede convertirse en alanina, pero necesita otra enzima para funcionar. Así, cuando el piruvato no puede enviarse a la mitocondria por falta de oxígeno, puede convertirse en alanina con la ayuda de una enzima, la ALT (alanina aminotransferasa), el ciclo de la glucosa y la alanina, siempre que haya un buen suministro de glutamato, que se convierte en alfa-ceto glutarato en el proceso.
En la discusión anterior, se han identificado varias enzimas que deben estar presentes para que funcionen estos procesos citoplasmáticos de generación de energía. Entre ellas se encuentran la creatina quinasa, la lactato deshidrogenasa y la ALT. La denominada prueba de enzimas hepáticas que se realiza de forma rutinaria a los consumidores de estatinas mide la concentración de ALT en sangre. Las pruebas de enzimas musculares detectan las concentraciones de creatina quinasa y lactato deshidrogenasa en la sangre. Así pues, todas estas pruebas miden estas enzimas concretas porque indican que los músculos están procesando la glucosa preferentemente de forma anaeróbica en el citoplasma en lugar de aeróbica en las mitocondrias; es decir, que las mitocondrias no están funcionando correctamente. Debes tener en cuenta este punto, ya que volveremos sobre él más adelante.
6. El ejercicio extremo puede provocar rabdomiólisis
Cuando las personas realizan ejercicio extremo, como carreras de maratón de larga distancia o ejercicios con pesas, corren el riesgo de causar daños graves, tanto a sus músculos como a sus riñones, debido al estrés impuesto a su sistema al intentar mantener la energía adecuada para alimentar los músculos. Se ha convertido en una práctica habitual medir los niveles de creatina quinasa en sangre como indicador conocido de posibles daños [5]. Una persona cuyo nivel de creatina-cinasa sea alarmantemente alto probablemente necesitará atención médica inmediata para evitar un fallo renal.
Lo más probable es que la causa de la insuficiencia renal sea la mioglobina que han vertido al torrente sanguíneo las células musculares comprometidas o muertas, debido a la rabdomiólisis. Si se libera demasiada mioglobina, sobre todo con un suministro inadecuado de agua, la mioglobina puede bloquear el sistema de filtración renal causando una afección conocida como "necrosis tubular aguda". El problema puede detectarse fácilmente observando el color de la orina, que será marrón oscuro. Un estudio publicado en 2009 demostró que, en la rabdomiólisis, el daño a los riñones implica la interacción directa entre la mioglobina y las mitocondrias de las células renales [33]. La oxidación resultante de las membranas mitocondriales conduce a un fallo respiratorio y a la posterior muerte celular.
Mioglobinuria es el término utilizado para describir la presencia de mioglobina en la orina, normalmente debida a rabdomiólisis. Según [37], el 15% de los pacientes con mioglobinuria grave desarrollan insuficiencia renal aguda, y se asocia a altas tasas de mortalidad. La diálisis o los líquidos intravenosos deben introducirse con la suficiente rapidez, o la persona no podrá recuperarse.
Ya en 1991, un grupo de investigadores japoneses [38] demostró que la coenzima Q10 podía administrarse por vía oral para proteger a las ratas de las lesiones musculares debidas al ejercicio extenuante. También observaron que las ratas a las que se administró coenzima Q10 no presentaban niveles elevados de creatina quinasa y lactato deshidrogenasa, mientras que las ratas de control sí.
7. Mioglobina: lo bueno, lo malo y lo feo
La mioglobina es una proteína única especialmente adaptada a las células musculares para ayudarlas en sus enormes necesidades de oxígeno. Su estructura física se esquematiza en la figura de abajo. Se parece a la hemoglobina en que contiene un elemento hemo central (esquematizado en rojo en la figura) cuyo ingrediente activo de la mioglobina es un átomo de hierro (Fe) con una sola carga. Mientras que la hemoglobina, presente en los glóbulos rojos, transporta el oxígeno de los pulmones a todos los tejidos del cuerpo, la mioglobina almacena el exceso de oxígeno en la célula muscular para amortiguar el suministro durante los periodos de demanda excesiva. También transporta oxígeno desde la pared celular hasta las mitocondrias. Incluso con la ayuda de la mioglobina, a menudo los músculos tienen que recurrir al metabolismo anaeróbico en ejercicios extenuantes, durante los cuales se acumula ácido láctico que se libera al torrente sanguíneo.
La mioglobina (Mg) existe al menos en tres formas distintas, que pueden caracterizarse como Mg+2 (ferrosa), Mg+3 (férrica) y Mg+4 (férrica), dependiendo de la cantidad de carga presente en el átomo central de hierro. Como Mg+2, su estado sano, absorbe fácilmente el oxígeno y lo almacena, mientras que, cuando se convierte en Mg+3 por la pérdida de un electrón, se vuelve inerte. Sin embargo, con la pérdida de otro electrón, se convierte en Mg+4, un agente reactivo altamente tóxico que empezará a descomponer los ácidos grasos contenidos en la pared celular externa de la célula muscular (el llamado daño peroxidativo)[35], y destruirá también el colesterol de la pared celular [31]. La mioglobina se convierte en Ferryl mioglobina en presencia de cantidades excesivas de radicales libres, es decir, bajo estrés oxidativo inducido por compuestos de oxígeno altamente reactivos como el peróxido de hidrógeno. Recordemos que, con el tratamiento con estatinas, el peróxido de hidrógeno se genera en las mitocondrias porque el proceso de descomposición del oxígeno y su conversión en agua es incompleto, debido al aporte insuficiente de coenzima Q10.
Un excelente artículo que describe el proceso por el cual una célula se lesiona por el estrés oxidativo fue escrito por John Farber en 1994 [13]. Escribió: "Todas las células aeróbicas generan, enzimática o no enzimáticamente, un flujo constitutivo de O2-, H2O2, y posiblemente *OH. Al mismo tiempo, las abundantes defensas antioxidantes de la mayoría de las células, también enzimáticas y no enzimáticas, evitan que estas especies causen lesiones celulares. Sin embargo, hay situaciones en las que la tasa de formación de especies de oxígeno parcialmente reducidas aumenta y/o las defensas antioxidantes de las células se debilitan. En ambos casos, puede producirse una lesión celular oxidativa". [14, p. 17]. El proceso de oxidación aeróbica de las fuentes alimentarias para generar energía se limita a las mitocondrias con el fin de proteger al máximo los componentes del citoplasma. Pero la mioglobina se encarga de transportar el oxígeno desde la pared celular a través del citoplasma hasta las mitocondrias. No puede evitar la exposición al oxígeno y, cuando lo transporta, necesariamente tiene que entrar en contacto con estos productos intermedios tóxicos del proceso que, en última instancia, convierte el oxígeno en agua. Una de las funciones más importantes de la coenzima Q10 en las células musculares es neutralizar el daño que causan estos agentes oxidantes en la mioglobina.
Cuando una persona sufre un infarto de miocardio (evento isquémico), la disrupción de la placa en la pared de una arteria coronaria puede provocar la obstrucción del flujo, haciendo que parte de su corazón experimente una falta extrema de oxígeno. Sin embargo, uno de los aspectos más peligrosos de un infarto es el denominado periodo de reperfusión, cuando se restablece la circulación sanguínea, pero después de que las células hayan sufrido lesiones como consecuencia de la falta de oxígeno [29]. Esta situación es especialmente problemática para el músculo cardiaco, ya que es crucial para la supervivencia. En un estudio realizado con ratas que habían sufrido infartos, se propuso que la lesión es consecuencia directa de la exposición a la forma Fe+4 de la mioglobina (ferryl mioglobina) [1]. Como las células no han podido mantener su estado fisiológico durante el periodo de privación, son muy vulnerables al estrés oxidativo.
Una vez que los ácidos grasos de la pared celular de un músculo se descomponen debido a la exposición a la mioglobina Ferryl tóxica, la célula se desintegra rápidamente. Como la pared celular ya no es impermeable a los iones, grandes cantidades de calcio empiezan a entrar en la célula, y poco después ésta muere [14]. Los restos de las células muertas y moribundas se dispersan por el torrente sanguíneo y llegan a los riñones para su eliminación. Esto supone una carga tremenda para los riñones, que a veces puede provocar también su fallo [47], y la situación se convierte en una espiral descendente.
En 1994, Mordente et al. publicaron un artículo en el que investigaban in vitro el grado en que la coenzima Q podía proteger a la mioglobina del daño oxidativo [28]. Sus resultados demostraron de forma convincente que la coenzima Q puede actuar como antioxidante natural de la mioglobina. Citando la última frase de su resumen: "En conjunto, estos estudios sugieren que la función propuesta de la coenzima Q como antioxidante natural podría estar relacionada con su capacidad de reducir la mioglobina activada por el H2O2 [peróxido de hidrógeno]. Por lo tanto, la coenzima Q debería mitigar las disfunciones cardíacas o musculares causadas por una generación anormal de H2O2."
8. Cómo el colesterol protege las membranas y ahorra energía
Las células de los mamíferos no pueden sobrevivir sin colesterol [45]. El colesterol se encuentra en la pared externa (membrana celular) de todas las células del cuerpo. También se encuentra en las membranas internas que rodean tanto las mitocondrias como los lisosomas (contenedores altamente ácidos de bilayerenzimas lipídicas digestivas). Para entender cómo funciona el colesterol, hay que saber algo sobre la estructura de las membranas celulares. Todas las membranas celulares se construyen a partir de la llamada bicapa lipídica, como se ilustra en la figura de abajo. La bicapa lipídica contiene dos cadenas paralelas de fosfolípidos (los mismos fosfolípidos que recubren las partículas LDL, el llamado colesterol "malo"). Los fosfolípidos tienen la propiedad única de que un extremo de la molécula es hidrófobo (insoluble en agua) y el otro es hidrófilo (soluble en agua). Las dos cadenas de la bicapa lipídica se orientan de tal forma que los lados hidrófobos de ambas capas son contiguos en el centro de la membrana. Esta capa hidrofóbica central contiene, por tanto, ácidos grasos vulnerables al daño oxidativo. Las partes externas, que dan tanto al exterior como al interior de la célula, son hidrosolubles. Las moléculas de colesterol están dispersas por la membrana en lugares estratégicos.
Un artículo publicado en 2009 por Kucerka et al. [22] resume muy bien varias funciones conocidas del colesterol en las membranas: "El colesterol se encuentra en todas las membranas de las células animales y es necesario para la permeabilidad y fluidez adecuadas de las membranas. También es necesario para construir y mantener las membranas celulares, y puede actuar como antioxidante. Recientemente, el colesterol también ha sido implicado en los procesos de señalización celular, y se sugiere que permite la formación de balsas lipídicas en la membrana plasmática." [Ibid, p. 16358] El artículo continúa describiendo cómo el colesterol es capaz de orientarse dentro de la membrana, ya sea verticalmente (tendiendo puentes a través de la membrana) u horizontalmente (secuestrado dentro del espacio central hidrofóbico de la bicapa lipídica de la membrana). Su orientación depende del grado de saturación de los ácidos grasos de la membrana; los ácidos grasos saturados favorecen más la orientación vertical que la horizontal. El colesterol también puede desplazarse fácilmente de un lado a otro de la bicapa. Toda esta flexibilidad en su orientación dentro de la membrana le permite funcionar eficazmente como molécula señalizadora.
Un fascinante artículo escrito por Thomas Haines en 2001 propone un novedoso pero convincente papel del colesterol en la protección de la membrana celular frente a las fugas de sodio [20]. Todas las células de mamíferos mantienen un gradiente de iones a través de su pared externa, que se utiliza para alimentar los procesos químicos celulares. La llamada bomba de sodio es un proceso activo que bombea constantemente sodio fuera de la célula para mantener esta diferencia de carga. La bomba consume ATP en el proceso. En contra de la bomba existe un mecanismo pasivo de fuga que hace que el sodio vuelva a la célula. En la medida en que la membrana pueda construirse para resistir las fugas (algo así como poner aislamiento en el ático de una casa), necesitará menos ATP para mantener las concentraciones de sodio adecuadas para que la célula funcione correctamente.
El artículo de Haines sostiene que el colesterol desempeña un papel esencial en la protección de la pared celular frente a las fugas de sodio. La fuga de sodio es un problema mucho mayor (se fuga entre 7 y 11 veces más rápido en ausencia de colesterol) para los ácidos grasos insaturados que para los ácidos grasos saturados [4]. Sin embargo, los ácidos grasos insaturados también favorecen que el colesterol se disponga en la capa central. Al acumularse allí, proporciona un aislamiento adicional que impide que los iones de sodio cargados salten pasivamente del exterior al interior de la célula. Otros experimentos [30] han demostrado que las tasas relativas de fuga de sodio se reducen en un 300% en presencia de colesterol.
9. Las pruebas de que las estatinas dañan los músculos
Normalmente, en Estados Unidos, si una persona no supera una prueba de esfuerzo o sufre un infarto de miocardio y se descubre que tiene una arteria coronaria obstruida, se le coloca un stent para corregir el problema y se inicia un tratamiento con altas dosis de estatinas, con la esperanza de que necesite el fármaco durante el resto de su vida. La creencia aceptada hoy en día es que, independientemente de que su colesterol ya sea bajo, el tratamiento con altas dosis de estatinas aportará suficientes beneficios para compensar los efectos secundarios que pueda causar. Al mismo tiempo, se anima a estos pacientes a pasar hasta una hora al día haciendo ejercicio en una cinta, ya que se ha demostrado que el ejercicio es muy beneficioso para el pronóstico de las cardiopatías. El ejercicio, junto con las deficiencias metabólicas inducidas por las estatinas, son una combinación potencialmente letal.
Además, no se suele advertir al paciente de que un efecto secundario habitual de las estatinas es el dolor y la debilidad muscular. A menudo, estos síntomas no aparecen inmediatamente. De hecho, a veces pueden pasar años antes de que el tratamiento con estatinas provoque daños suficientes como para causar síntomas evidentes. Para entonces, la persona bien puede creer que el dolor y la debilidad son simplemente consecuencia del envejecimiento.
Se ha afirmado ampliamente, y los usuarios de estatinas parecen haber abrazado este concepto, que, siempre que se controlen los niveles de enzimas, basta con interrumpir el tratamiento con estatinas si las enzimas aumentan demasiado, y todo irá bien. Sin embargo, a juzgar por algunas de las tristes historias que están apareciendo en las páginas de comentarios de toda la web, este no ha resultado ser el caso para algunas personas.
Un artículo publicado en julio de 2009 [27] investigó la relación entre el daño muscular físico y las quejas de debilidad o dolor muscular de los pacientes. Los pacientes que manifestaron debilidad dijeron, por ejemplo, que les resultaba difícil levantarse de una posición sentada sin apoyo en los brazos. Los que refirieron dolor dijeron en general que empeoraba tras el ejercicio físico. Sólo uno de los 44 pacientes examinados desarrolló rabdomiólisis manifiesta, con un nivel sérico de la enzima muscular creatina quinasa de 57.657 U/l. Este paciente requirió tratamiento hospitalario para tratar la enfermedad. Este paciente requirió tratamiento hospitalario para tratar su dolor.
Los autores estaban interesados en investigar hasta qué punto podía observarse daño muscular mediante biopsia muscular en estos pacientes. Los compararon con 20 pacientes que nunca habían tomado estatinas. Veinticinco de los 44 pacientes que tomaban estatinas presentaban daños musculares evidentes. Ninguno de los 20 controles presentaba indicios de daño. Aparte del único paciente con rabdomiólisis manifiesta, ninguno de los demás tenía niveles de enzimas musculares por encima del corte considerado el nivel superior de "normalidad". En el caso de los pacientes con lesiones, una media del 10% de sus fibras estaban lesionadas. Los autores concluyeron que la ausencia de niveles elevados de creatina quinasa no descarta una lesión muscular estructural.
10. Estatinas e insuficiencia cardiaca
Un artículo titulado simplemente "La lovastatina disminuye los niveles de coenzima Q en humanos" [16] afirma inequívocamente en el resumen: "Está establecido que la coenzima Q10 es indispensable para la función cardiaca". El corazón es un músculo y, por tanto, está sujeto a las mismas leyes físicas que los músculos esqueléticos. Se enfrenta al mismo problema de deficiencia de combustible debido a los diversos efectos que las estatinas tienen sobre el metabolismo que hemos comentado anteriormente. Las células del músculo cardiaco también tendrían que canibalizarse a sí mismas para obtener suficiente combustible, y también sufrirían daños en sus membranas celulares debido a la exposición a la mioglobina Ferryl.
Un artículo publicado en 2004 [42] ofrece una teoría plausible sobre el proceso por el cual las células musculares del corazón se vuelven disfuncionales con la vejez, lo que conduce finalmente a la insuficiencia cardiaca. El argumento combina a la perfección con las deducciones lógicas asociadas al mecanismo por el que las estatinas dañan las células, y lleva a la inevitable conclusión de que las estatinas hacen envejecer a un ritmo acelerado. El proceso implica una espiral descendente causada por deficiencias tanto en las mitocondrias como en los lisosomas. Recordemos que las mitocondrias son responsables de proporcionar combustible a la célula, y los lisosomas son responsables de digerir y descomponer los residuos de los productos de desecho. El artículo afirma que la espiral descendente está causada por el "continuo estrés oxidativo fisiológico". El estrés oxidativo se ve potenciado en gran medida por las estatinas, ya que agotan el suministro tanto de antioxidantes como la coenzima Q10 y de fosfolípidos y colesterol frescos para reconstruir las paredes celulares dañadas. Los restos de fosfolípidos dañados en la pared celular, las paredes mitocondriales y las paredes de los lisosomas deben ser absorbidos por los lisosomas, digeridos y eliminados. En circunstancias normales, los lisosomas los descompondrían fácilmente en su entorno altamente ácido, utilizando sus potentes enzimas digestivas.
Cuando los lisosomas son incapaces de digerir los restos que se acumulan de las paredes celulares dañadas, el residuo que queda se llama "lipofuscina". La lipofuscina se considera una firma de la vejez, que se acumula en el hígado, el riñón, el músculo cardíaco y las células nerviosas a medida que envejecemos. Se cree que la lipofuscina es el producto de la oxidación de los ácidos grasos insaturados, y es indicativa de daños en la membrana, ya sea en la pared externa de la célula o en las paredes de los lisosomas y las mitocondrias [17].
En el caso de los consumidores de estatinas a largo plazo, es casi seguro que la lipofuscina se acumule, porque sus lisosomas son disfuncionales. Esta afección se produciría no sólo en el corazón, sino en todas las células del organismo. Como he mencionado antes, las estatinas paralizan la producción de los dolicoles, antioxidantes que desempeñan un papel crucial en la protección de los lisosomas frente a la fuga de iones hidrógeno. Los lisosomas también dependen del colesterol en sus membranas para proporcionar un aislamiento adicional contra la disipación de carga. Con una fuga constante hacia el exterior de iones H+, los lisosomas no pueden mantener su pH a un nivel suficientemente ácido para permitir el funcionamiento de sus enzimas. Como consecuencia, en los lisosomas se acumulan restos no degradables, es decir, lipofuscina, y la célula no dispone de un sistema de reparación de reserva para salvar el desastre. La última frase del resumen de [42] dice: "Este daño mitocondrial y lisosomal interrelacionado acaba provocando el fallo funcional y la muerte de los miocitos cardíacos {células del músculo cardíaco]".
El doctor Peter Langsjoehn cree que las estatinas están provocando un aumento epidémico de la incidencia de la insuficiencia cardiaca. Escribió: "En mi consulta de 17 años en Tyler, Texas, he observado un aumento aterrador de la insuficiencia cardíaca secundaria al uso de estatinas, la 'miocardiopatía por estatinas'. En los últimos cinco años, las estatinas se han vuelto más potentes, se prescriben en dosis más altas y se utilizan con temerario abandono en ancianos y en pacientes con niveles 'normales' de colesterol. Nos encontramos en medio de una epidemia de ICC en EE.UU., con un aumento espectacular en la última década. ¿Estamos causando esta epidemia con nuestro uso entusiasta de las estatinas? En gran parte creo que la respuesta es sí. "(Las estatinas y la insuficiencia cardíaca) .
El Dr. Duane Graveline, defensor desde hace mucho tiempo de los peligros de la terapia con estatinas, ha proporcionado una descripción muy clara ( Duane Graveline on Statins and Heart Failure) del papel de la coenzima Q10 en el corazón y la razón por la que su inhibición por las estatinas conduciría a la insuficiencia cardíaca. Puede encontrar varias referencias a artículos relevantes del Dr. Langsjoehn en esa página.
Un estudio muy reciente (noviembre de 2009) [8] descubrió que los pacientes con insuficiencia cardíaca diastólica que tomaban estatinas tenían un pronóstico significativamente peor que los pacientes que no tomaban estatinas. La insuficiencia cardíaca diastólica se distingue de la sistólica en que se asocia a una disfunción del corazón durante la fase de reposo y no durante la fase de contracción. Sin embargo, es la causa de casi la mitad de los casos de insuficiencia cardíaca, y es igual de mortal que la forma sistólica. En el estudio se confirmó que las personas con insuficiencia cardíaca diastólica que tomaban estatinas tenían más probabilidades de sufrir problemas pulmonares y eran menos capaces de realizar esfuerzos (músculos más débiles, peor tolerancia al ejercicio) que las que no tomaban estatinas.
11. Las estatinas y las enfermedades pulmonares
La industria de las estatinas ha intentado promover la idea de que éstas podrían ser beneficiosas para tratar la neumonía. Llegaron a esta conclusión errónea a través de estudios retrospectivos, en los que los beneficios observados proceden, sospecho, del hecho de que los que tomaron estatinas se habían beneficiado del colesterol alto durante probablemente muchos años antes de introducir la terapia con estatinas. La industria se sintió lo suficientemente alentada por los indicios positivos preliminares como para llevar a cabo estudios controlados con placebo para intentar legitimar su afirmación. Sin embargo, el tiro salió por la culata, ya que los estudios demostraron claramente que el tratamiento con estatinas no sólo no era útil, sino que en realidad empeoraba significativamente el pronóstico [26][12] (véase ("Las estatinas aumentan el riesgo de neumonía"). En el caso de la neumonía lo suficientemente grave como para requerir hospitalización, el aumento del riesgo derivado de la toma de estatinas fue de un alarmante 61% [12].
Los efectos de las estatinas sobre los músculos se aplican también a los músculos respiratorios, lo que provoca dificultad para respirar y la consiguiente falta de oxígeno, que, por supuesto, agrava aún más tanto la neumonía como la insuficiencia cardiaca. Además, en la actualidad se sabe que, en raras ocasiones, las estatinas provocan una enfermedad pulmonar grave, la denominada "enfermedad pulmonar intersticial" (EPI) [24][44][15]. La EPI se considera ahora un efecto secundario poco frecuente de todas las estatinas.
En un excelente artículo de revisión publicado en 2008, Fernández et al. [15] identifican varias posibilidades de cómo las estatinas podrían causar neumonía intersticial. Comienzan su análisis estableciendo una analogía con la amiodarona, un fármaco conocido por causar un tipo de patología muy similar, que incluye la acumulación de cuerpos de inclusión lisosómicos, es decir, lipofuscina, los restos de la membrana celular que se describieron anteriormente en la sección dedicada a las cardiopatías.
La amiodarona pertenece a una clase muy común de fármacos conocidos como "anfifílicos": tienen un componente hidrofílico (soluble en agua) y otro lipofílico (soluble en grasa) en su estructura química. Esta propiedad les permite atravesar las membranas de las células para conseguir la influencia bioquímica deseada. Sin embargo, el proceso por el que entran en la célula implica la degradación de los lípidos de la membrana celular [2] . Los fragmentos de membrana se desprenden de la pared celular y transportan el fármaco con ellos al interior de la célula. Como consecuencia del deterioro de la pared celular, las fugas de sodio harán que la célula pierda energía, con todas las consecuencias negativas que se han descrito anteriormente.
Fernández et al. sostienen que, al igual que la amiodarona, las estatinas tienen una estructura anfifílica, ya que contienen un anillo apolar (lipofílico) y una cadena lateral hidrofílica. Una observación realmente inquietante que hacen es que, con el tiempo, se sabe que los fármacos anfifílicos son más eficaces a la hora de penetrar en las células. Parece lógico que una pared celular deteriorada permita una mejor permeabilidad a la molécula del fármaco. Pero esto significa que cualquier efecto del fármaco sobre la célula aumentará, lo que acelerará el daño y la cascada destructiva.
La amiodarona es un potente agente antiarrítmico, es decir, un fármaco utilizado para intentar corregir un latido irregular del corazón durante una insuficiencia cardiaca o un postoperatorio. Tiene numerosos efectos secundarios, pero probablemente el más grave sea la enfermedad pulmonar intersticial. Un artículo escrito en 2001 [3] exploró el mecanismo probable del daño pulmonar. Los autores realizaron experimentos in vitro con células de tejido pulmonar extraídas de hámsters. Observaron que la exposición al fármaco disminuía el potencial de membrana mitocondrial (los iones H+ salían de las mitocondrias) y, posteriormente, la cantidad de ATP en la célula se reducía entre un 32 y un 77%. Incluso con la adición de glucosa, las mitocondrias no fueron capaces de regenerar el ATP agotado; es decir, las mitocondrias no funcionaban correctamente para generar energía a partir de la glucosa. En última instancia, las células morían. Llegaron a la conclusión de que la disfunción mitocondrial era la vía por la que el fármaco inducía la muerte celular.
Lo que describen es esencialmente el mismo proceso por el que las estatinas provocan problemas en las células musculares. Fernández et al. están de acuerdo con mi argumento de que, al igual que la amiodarona, las estatinas pueden causar enfermedad pulmonar intersticial por su alteración de la cadena mitocondrial de transporte de electrones y el subsiguiente agotamiento del ATP. Las células pulmonares son especialmente vulnerables al daño oxidativo, ya que se encargan de captar el oxígeno del aire y transportarlo a la sangre. También sospecho que, aunque el número de casos de enfermedad intersticial notificados es pequeño, hay un número mucho mayor de personas cuyos pulmones se han visto comprometidos por las estatinas, pero cuya función pulmonar aún no se ha deteriorado hasta un punto catastrófico. En cambio, experimentan cierta dificultad para respirar y una incapacidad percibida para obtener suficiente oxígeno. Al igual que ocurre con la debilidad muscular, es posible que estos síntomas no se notifiquen, ya que el paciente no tiene forma de saber que lo que experimenta no es un aspecto normal del envejecimiento. Ciertamente, cabría prever una mayor susceptibilidad a la neumonía vírica cuando las células del pulmón padecen una insuficiencia energética y una pared celular degradada.
12. Estatinas y diabetes
El ensayo JUPITER del fármaco con estatinas Crestor fue ampliamente anunciado como prueba de que los fármacos con estatinas pueden retrasar los infartos de miocardio en personas que tienen niveles elevados de un indicador de inflamación llamado proteína C reactiva. Sin embargo, lo que es menos conocido de este ensayo es que descubrió una clara relación entre las estatinas (o, al menos, Crestor) y un mayor riesgo de diabetes (Ensayo JUPITER y diabetes) [36]. Según el Dr. Jay Cohen, las personas que tomaron Crestor en el ensayo tenían un 25% más de riesgo de desarrollar diabetes, en comparación con el grupo de control. Esto es alarmante, porque la diabetes en sí misma es un factor de riesgo muy importante de enfermedad cardiaca.
El páncreas sintetiza insulina en sus células beta, y los defectos en la producción de insulina (ya sea muy poca o una falta de respuesta a la misma) son la causa de la diabetes. La insulina es utilizada por las células del organismo para catalizar el transporte de glucosa al interior de la célula. Sin insulina, o con una insulina que funciona mal, el azúcar se acumula en la sangre y las células se quedan sin energía.
Se ha realizado un gran número de estudios sobre la bioquímica de las células beta y su maquinaria productora de insulina, y se ha determinado que las células beta necesitan tanto colesterol [46] como grasas [11] para poder liberar insulina. El colesterol inadecuado y los fosfolípidos de mala calidad en la membrana externa de la célula beta probablemente perjudican su capacidad para transportar insulina a través de la membrana. Las estatinas, por supuesto, reducen la biodisponibilidad del colesterol, pero también de los ácidos grasos, ya que éstos se transportan en el torrente sanguíneo a través de las mismas partículas LDL que las estatinas suprimen. Así, es fácil ver por qué las estatinas causarían un mayor riesgo de diabetes.
Además de los defectos mencionados en la membrana celular, el deterioro de la función de las mitocondrias en las células beta también se ha visto claramente implicado en la diabetes, en estudios con ratones diabéticos con genes mitocondriales defectuosos [39]. Estos ratones mostraban una secreción reducida de insulina cuando sólo tenían cinco semanas de edad, y sus mitocondrias tenían un aspecto anormal y eran incapaces de mantener un gradiente de carga adecuado a través de sus membranas. En otras palabras, presentaban defectos similares a los que cabría esperar con una reducción de la coenzima Q10 como consecuencia de la exposición a las estatinas. Los ratones viejos con el mismo defecto presentaban graves deficiencias en la producción de insulina, ya que muchas de sus células beta pancreáticas habían muerto.
La insulina suprime la liberación de grasas tanto de las células adiposas como del hígado, por lo que se producirá una escasez de grasas en el suministro de sangre tras la liberación de insulina, a menos que ya haya abundantes grasas presentes. Por lo tanto, es una buena estrategia, biológicamente, para las células beta asegurarse de que las grasas y el colesterol están bien abastecidos antes de inyectar insulina en el torrente sanguíneo. Ya he escrito extensamente sobre este tema (Explicación del síndrome metabólico).
Un estudio publicado en marzo de 2009 [41] analizó la relación entre el uso de estatinas y los niveles de glucosa en sangre en ayunas, la prueba que se suele realizar para evaluar el riesgo de diabetes. Agruparon a 345.417 pacientes en dos categorías: con o sin diagnóstico previo de diabetes. Compararon los niveles de glucosa en ayunas antes de que empezaran a tomar estatinas y después de haberlas tomado durante una media de dos años. En ambos grupos, obtuvieron un resultado altamente significativo (P < 0,0001) de aumento de los niveles de glucosa en ayunas para los que tomaban estatinas.
Una reducción de la capacidad de la glucosa para entrar en las células musculares, como consecuencia de una reducción del suministro de insulina, añadiría un insulto a la herida para las células musculares que intentan sobrevivir con una fábrica de metabolismo aeróbico defectuosa. Dado que los músculos se ven obligados a cambiar al metabolismo anaeróbico de la glucosa, mucho menos eficiente, para evitar el daño oxidativo, necesitan mucha más glucosa para satisfacer su suministro de energía de la que necesitarían si su fábrica mitocondrial de generación de energía funcionara correctamente. Sin embargo, la reducción de insulina está dificultando la entrada de suficiente glucosa. Esto forzará a la célula al modo de inanición que conduce a la canibalización de su proteína muscular interna. El resultado percibido con el tiempo será una debilidad muscular extrema.
13. Conclusión
Si usted vive en los Estados Unidos, y su médico ha identificado que usted está en alto riesgo de ataques al corazón, es probable que le haya prescrito una estatina de alta dosis, incluso si sus niveles de colesterol no son altos. También es probable que le hayan recetado una dieta baja en grasas y grasas saturadas, y que le hayan animado a hacer ejercicio en una cinta todos los días.
Mis investigaciones indican que, si sigue rigurosamente todos los consejos de su médico, tarde o temprano se enfrentará a graves daños musculares. El efecto de las estatinas en las mitocondrias y en las paredes celulares de las células musculares es tal que incluso un ejercicio moderado puede provocar rabdomiólisis. Para algunos será obvio de inmediato que los efectos secundarios son demasiado perjudiciales y que el tratamiento con estatinas debe interrumpirse. Para otros, el daño se producirá de forma más insidiosa y no se hará evidente hasta años después de haber iniciado el tratamiento con estatinas. Pero, a menudo, los pacientes descubrirán que los síntomas persisten después de suspender el fármaco: será demasiado tarde para reparar el daño muscular. O, lo que es peor, desarrollarán insuficiencia renal o cardiaca como consecuencia.
Las estatinas tienen muchos efectos secundarios adversos, pero probablemente las quejas más frecuentes se refieren al dolor muscular y la debilidad muscular. En este ensayo, he desarrollado una explicación fisiológica del mecanismo responsable de este efecto secundario. Se debe a que las estatinas interfieren en la síntesis no sólo del colesterol, sino también de la coenzima Q10 y de los dolicoles. Las estatinas también reducen la biodisponibilidad para las células tanto de los ácidos grasos como de todos los antioxidantes alimentarios, debido a la fuerte reducción de los niveles séricos de LDL, que aporta estos nutrientes esenciales a las células.
Sin una cantidad suficiente de coenzima Q10, las células musculares ven mermada su capacidad de generar energía para alimentar sus contracciones. Se ven obligadas a canibalizar sus propias proteínas para sobrevivir. Al mismo tiempo, se generan potentes agentes oxidantes que dañan la mioglobina de la célula, haciéndola ineficaz para transportar oxígeno y tóxica para la pared celular. La mioglobina oxidada, conocida como "mioglobina Ferryl" es tóxica para los ácidos grasos que son el principal componente de la pared celular. Con una cantidad insuficiente de colesterol en la pared celular, la célula no puede mantener la carga, y esto también hace que desperdicie energía. Los lisosomas son incapaces de digerir los desechos porque no pueden mantener un entorno suficientemente ácido. El problema se agrava aún más por la profunda escasez de colesterol, que habría ofrecido una mayor protección contra el daño oxidativo a los ácidos grasos y la fuga de iones en la pared celular, la pared mitocondrial y la pared del lisosoma. Finalmente, la célula se desintegra y la mioglobina se libera al torrente sanguíneo. Llega a los riñones, que intentan deshacerse de ella. Pero la mioglobina Ferryl también es tóxica para los riñones, lo que provoca una enfermedad renal grave.
Tanto la dieta baja en grasas como el régimen de ejercicio aumentan la probabilidad de que la estatina cause problemas. El ejercicio vigoroso aumenta las necesidades energéticas de los músculos, mientras que la dieta baja en grasas reduce aún más la biodisponibilidad de ácidos grasos para reemplazar las paredes celulares dañadas. Además, las paredes celulares compuestas de grasas insaturadas son más vulnerables al ataque de la mioglobina Ferryl que las compuestas de grasas saturadas.
Dado que el corazón también es un músculo, también sufre daños debido a la exposición a las estatinas. Esto conduce a una menor probabilidad de recuperarse de un ataque cardíaco diastólico, y a una mayor probabilidad de desarrollar insuficiencia cardíaca. Las células dañadas del sistema respiratorio conllevan un mayor riesgo de neumonía y enfermedad pulmonar intersticial, ambas muy peligrosas para alguien con un corazón débil.
El ensayo JUPITER reveló que el grupo de tratamiento tenía un 25% más de riesgo de padecer diabetes, y ya he explicado anteriormente por qué sería así. La diabetes es un importante factor de riesgo de enfermedad cardiaca, por lo que este resultado es preocupante, y uno se pregunta si el ensayo se terminó antes de tiempo para evitar que esta cifra fuera aún peor. El Dr. William Davis, cardiólogo que cree que las estatinas deben ser el último recurso en el tratamiento de las cardiopatías, dice lo siguiente sobre el ensayo JUPITER: "En mi opinión, la imposición de Crestor al público a través del argumento JUPITER supone aprovecharse plenamente de la situación de indefensión en la que se encuentran muchos estadounidenses: Reducir el consumo de grasas, comer más cereales integrales saludables y... ¡el colesterol y la PCR se disparan! ¡Necesitas Crestor! Ves, te dije que era genético', dice el médico después de asistir a la simpática cena sobre medicamentos patrocinada por AstraZeneca." ( Entrada en el blog del Dr. Davis en JUPITER)
Acaba de salir la noticia de que incluso a los niños se les está haciendo ahora la prueba del colesterol alto, y se está sugiriendo que se les ponga un fármaco de estatinas si no pueden controlar sus niveles de colesterol (¿¿Niños tomando estatinas??). Esta noticia me parece muy preocupante, sobre todo porque ninguno de los ensayos controlados sobre estatinas se ha realizado en niños. No tenemos ni idea de las consecuencias negativas que podrían tener los medicamentos con estatinas en el sistema nervioso en desarrollo de un niño. Sin embargo, se ha demostrado que las estatinas pueden destruir por completo el sistema nervioso de un embrión [13].
Una notable publicación reciente de Jeff Cable (diciembre, 2009) [7] analiza un conjunto de 885 efectos adversos autoinformados por pacientes sobre el tratamiento con estatinas. Aunque los informes abarcaban una amplia gama de efectos secundarios conocidos de las estatinas, como deterioro cognitivo, dolor y debilidad muscular, problemas cutáneos y disfunción sexual, lo más inquietante fue el gran número de informes sobre daños neurológicos graves. Lo más angustioso era el hecho de que había un total de 17 informes de ELA con 2 informes adicionales relacionados con el deterioro de la motoneurona, que cuenta como 1 para dar un total de 18. En la ELA, las células nerviosas se desgastan o mueren y ya no pueden enviar mensajes a los músculos. Esto acaba provocando debilitamiento muscular, fasciculaciones y, en última instancia, parálisis. A medida que la enfermedad avanza, la deglución y la respiración se vuelven difíciles. La mayoría de las víctimas mueren a los cinco años del diagnóstico.
Se citan aquí los comentarios del autor relacionados con los trastornos neurológicos y la ELA: "Un fragmento de información que se obtuvo de los relatos de los pacientes es la aparente incidencia de enfermedades neurodegenerativas importantes que bien podrían haber sido precipitadas por el tratamiento con estatinas. ... La más rara de estas enfermedades es la ELA y, sin embargo, en sólo 351 informes había suficientes casos como para haber hecho la predicción (basada en estadísticas de incidencia) de que habría que escribir tres millones seiscientos mil relatos antes de que se hubieran revelado dieciocho casos de ELA/MND. Se trata de un número de casos tan asombrosamente alto para un grupo de participantes tan pequeño que sería correcto preguntarse si se ha cometido un error fundamental. En ausencia de error, también cabe preguntarse: ¿Qué está ocurriendo realmente? ¿Cuál es el riesgo real que plantea el tratamiento con estatinas?".
Existen pruebas previas en la literatura que implican una relación entre las estatinas y la ELA: un estudio de los informes de efectos adversos de la FDA [10], así como un estudio que demuestra que el colesterol alto protege contra la ELA [19]. Mi próximo ensayo versará sobre los probables efectos adversos de las estatinas en el sistema nervioso: Argumentaré que las estatinas aumentan el riesgo no sólo de ELA, sino también de esclerosis múltiple, enfermedad de Parkinson y Alzheimer.
Agradecimientos
Me gustaría dar las gracias a Glyn Wainwright por indicarme tanto su excelente artículo de revisión como el muy informativo y fascinante artículo de Haines [20] sobre las fugas de protones y sodio a través de bicapas lipídicas, que desempeñó un papel crucial en mis argumentos sobre los daños de las estatinas en los músculos.
Referencias
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Estatinas y mioglobina: cómo el dolor y la debilidad muscular evolucionan hacia la insuficiencia cardíaca, pulmonar y renal por Stephanie Seneff está bajo una Licencia Creative Commons Attribution 3.0 en los Estados Unidos.
